Alcune domande sull’effetto nefro-protettore della N-Acetilcisteina ( NAC )
Il commento del Nefrologo
Nonostante l’introduzione dei nuovi mezzi di contrasto a ridotta osmolarità (che comunque restano iperosmolari rispetto al plasma), l’insufficienza renale acuta resta una temibile complicazione delle indagini radiologiche con mezzo di contrasto, in particolare nei pazienti affetti da insufficienza renale e/o diabete mellito (1).
Il miglior modo di prevenire la nefropatia da mezzo di contrasto è evitare, se possibile, il mezzo di contrasto, soprattutto nei pazienti ad alto rischio. A tal fine è fondamentale discutere con il radiologo se siano percorribili indagini alternative (ecografia, risonanza magnetica nucleare, scintigrafia). Se si accerta che l’esposizione al mezzo di contrasto è necessaria è possibile prevenire o ridurre la gravità del danno renale da mezzo di contrasto nelle popolazioni a rischio. La raccomandazione principale è l’esecuzione di un’idratazione adeguata nelle ore precedenti, durante e dopo la procedura radiologica (2,3). Sembra che sia preferibile infondere fluidi isotonici (soluzione fisiologica) rispetto a fluidi ipotonici (4). È inoltre consigliabile sospendere prima della procedura radiologica sostanze che inibiscono le prostaglandine renali (in particolare i FANS) e distanziare di almeno 72 ore la ripetizione di un esame con mezzo di contrasto. Dato che la dose di contrasto è un fattore di rischio, essa andrà mantenuta al minimo indispensabile. Taliercio e coll (5) ha segnalato un aumento dell’incidenza di nefropatia da mezzo di contrasto con dosi superiori a 125 ml.
Un importante studio di Solomon e coll (6) ha chiaramente stabilito che rispetto alla semplice infusione di fluidi l’uso della furosemide o di mannitolo non solo non offre vantaggi clinici ma può indurre peggioramento della funzione renale, come già segnalato da Weinstein e coll (7).
Per migliorare la prevenzione e il trattamento della nefropatia da mezzo di contrasto, sono stati condotti studi con diversi farmaci ( calcio antagonisti , teofillina , dopamina, fattore natriuretico atriale ), ma senza risultati di rilievo.
Tuttavia, la letteratura più recente ha creato un notevole interesse sugli effetti nefro-protettori della N-Acetilcisteina ( NAC, Fluimucil ) (8).
Nel 2000 Tepel e coll (9) hanno somministrato a scopo profilattico NAC o placebo a pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti ad indagini radiografiche con mezzo di contrasto. Il farmaco è stato somministrato per via orale alla dose di 600 mg X 2 il giorno precedente ed il giorno successivo l’esame radiografico ( dosaggio totale 2400 mg ). Dopo 48 ore dalla somministrazione del mezzo di contrasto nel gruppo trattato con NAC solo 1 su 41 pazienti (2%) mostrava un aumento dei livelli di creatinina di almeno 0,5 mg/dl, mentre nel gruppo placebo il fenomeno si osservava in 9/42 pazienti (21%) (p = 0.01).
Più recentemente questi risultati sono stati confermati da uno studio condotto su pazienti con funzione renale meno compromessa, ma cardiopatici e sottoposti a procedure radiologiche con dose più elevata di mezzo di contrasto (10). Infatti il cateterismo cardiaco impone l’impiego di grandi volumi di mezzi di contrasto, in pazienti in condizioni emodinamiche instabili, con conseguente grave rischio di indurre insufficienza renale acuta. Due gruppi di pazienti (25 vs 29), sono stati sottoposti a cateterismo cardiaco, previa somministrazione di dosi terapeutiche (1200 mg/die) di NAC o di placebo. La prima dose (600 mg) è stata somministrata prima del cateterismo mentre le altre tre sono state somministrate successivamente. Tutti i pazienti hanno ricevuto, per via endovenosa, 1ml/kg/ora di una soluzione salina allo 0.45% per 2-12 ore prima e per 12 ore dopo il cateterismo. Dopo cateterismo il 45% dei pazienti del gruppo trattato con placebo rispetto all’8% dei pazienti del gruppo trattato con NAC ha evidenziato un incremento dei livelli plasmatici di creatinina ³ 0.5 mg/dl (p < 0.001). Sulla base di questi dati gli Autori del lavoro concludono che la NAC riduce il rischio di nefropatia dopo cateterismo cardiaco nei pazienti con insufficienza renale cronica e ridotta frazione di eiezione e che pertanto la NAC dovrebbe essere impiegata di routine nella profilassi nei pazienti con insufficienza renale cronica che si sottopongono a cateterismo cardiaco.
I dati di questi studi ci spingono quindi ad utilizzare questa terapia nei pazienti con insufficienza renale anche lieve ( il livello medio di creatinina nei pazienti dello studio di Diaz-Sandoval era di 1,6 mg/dl ) e possono essere di stimolo per innescare una discussione sui meccanismi d’azione sottostanti l’attività di nefro-protezione e sulle prospettive future di utilizzo del farmaco.
Qual è il livello di clearance della creatinina al di sotto del quale è indicato eseguire l’idratazione e.v. e la somministrazione di NAC ? La creatininemia, soprattutto negli anziani, può far sottovalutare l’entità dell’insufficienza renale e pertanto sarebbe forse opportuno calcolare la clearance della creatinina secondo la formula di Cockroft (11) prima di sottoporre i pazienti ad esami radiologici con mezzo di contrasto. Nello studio di Diaz-Sandoval sono stati inclusi pazienti con clearance inferiore a 50 ml/min (10).
Dato che molte procedure radiologiche sono eseguite in ambulatorio o in regime di Day Hospital spesso non è possibile eseguire un’idratazione e.v. adeguata; in questi pazienti è utile il ricovero, se è presente insufficienza renale?
L’idratazione per os associata all’N-Acetilcisteina potrebbe essere un’alternativa?
L’effetto protettivo della NAC è verosimilmente dovuto ad una duplice azione del farmaco sul rene:
miglioramento dell’emodinamica (12)
prevenzione dei danni causati dalle sostanze ossidanti sul tessuto renale (effetto scavenger sui radicali liberi prodotti dal rene) (13)
Queste affermazioni sono in accordo con il fatto che l’azione nefrotossica dei mezzi di contrasto radiologici è conseguente alla massiccia produzione di specie reattive dell’ossigeno che queste sostanze inducono a livello renale (14,15). Inoltre i mezzi contrasto provocano nel rene ischemia midollare da vasocostrizione e citotossicità diretta sulle cellule glomerulari (16).
È possibile distinguere questi due meccanismi e stabilire quale dei due conferisce alla NAC in modo preponderante le proprietà nefro-protettive? Conosciamo adeguatamente i meccanismi dello stress ossidativo esercitato dal mezzo di contrasto sulle cellule renali ? Studi ulteriori potrebbero consentirci un approccio terapeutico più razionale?
Nei due studi clinici citati (9,10) è di particolare importanza l’osservazione che la NAC è stata somministrata al dosaggio di 1200 mg/die, che rappresenta pertanto il punto di partenza per sfruttare al meglio le sue proprietà antiossidanti. La lieve differenza nelle modalità di somministrazione (due dosi da 600 mg prima e due dosi dopo il mezzo di contrasto nello studio di Tepel e coll rispetto a una dose prima e tre dosi dopo nello studio di Diaz-Sandoval e coll) pone il problema di quale sia lo schema posologico ideale. Dosi più elevate saranno più efficaci di quelle testate fino ad ora? Qual è la distribuzione migliore delle dose prima e dopo l’esame radiologico?
Infine dobbiamo chiederci se l’effetto nefroprotettivo dimostrato dalla NAC nella nefropatia da mezzo di contrasto possa estendersi ad altre patologie renali, come sembrerebbe da alcune segnalazioni della letteratura nella sindrome epato-renale (17), nella nefropatia ischemica (12), nella nefropatia da cisplatino (18). Ulteriori studi controllati e randomizzati potranno darci una risposta su queste ed altre patologie renali.
Nel frattempo è bene ricordare che l’uso della NAC nei pazienti che debbono essere sottoposti ad indagini diagnostiche radiografiche invasive nei pazienti a rischio di peggioramento della funzione renale ( in particolare i pazienti già affetti da insufficienza renale, soprattutto se diabetici, cardiopatici, con vasculopatia periferica ) può evitare o ridurre l’entità del danno parenchimale renale.
Maurizio Gallieni
Nefrologia , Ospedale San Paolo , Milano
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Xagena2002
