Sparsentan, un nuovo doppio antagonista del recettore dell'angiotensina-endotelina, a singola molecola, non-immunosoppressore, ha ridotto significativamente la proteinuria rispetto a Irbesartan, un bloccante del recettore dell'angiotensina II, a 36 settimane ( endpoint primario ) nei pazienti con nefropatia da immunoglobulina A nello studio di fase 3 PROTECT con analisi provvisoria precedentemente riportata.
E' stata riportata la funzione renale e gli esiti nell’arco di 110 settimane dall’analisi finale in doppio cieco.
PROTECT, uno studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo, è stato condotto in 134 centri di pratica clinica in 18 Paesi nelle Americhe, in Asia e in Europa.
Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con nefropatia primaria da IgA confermata tramite biopsia e proteinuria di almeno 1.0 g al giorno nonostante la massima inibizione del sistema renina-angiotensina per almeno 12 settimane sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Sparsentan ( dose target 400 mg di Sparsentan orale una volta al giorno ) o Irbesartan ( dose target 300 mg di Irbesartan orale una volta al giorno ).
L'endpoint primario era la variazione della proteinuria tra i gruppi di trattamento a 36 settimane.
Gli endpoint secondari includevano il tasso di variazione ( pendenza ) del tasso di filtrazione glomerulare stimato ( eGFR ), le variazioni della proteinuria, un insieme di insufficienza renale ( riduzione confermata di eGFR del 40%, malattia renale allo stadio terminale o mortalità per tutte le cause ) e la sicurezza e tollerabilità fino a 110 settimane dalla randomizzazione.
Gli esiti secondari di efficacia sono stati valutati nel set completo di analisi e la sicurezza è stata valutata nel set di sicurezza, entrambi definiti come tutti i pazienti assegnati in modo casuale e che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio assegnato in modo casuale.
Tra il 2018 e il 2021, 203 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Sparsentan e 203 al gruppo Irbesartan.
Un paziente di ciascun gruppo non ha ricevuto il farmaco in studio ed è stato escluso dalle analisi di efficacia e sicurezza ( 282, 70%, dei 404 pazienti inclusi erano maschi e 272, 67%, erano bianchi ).
I pazienti nel gruppo Sparsentan avevano un tasso di declino di eGFR più lento rispetto a quelli del gruppo Irbesartan.
La pendenza cronica di eGFR a 2 anni è stata di -2.7 ml/min per 1.73 m2 all'anno rispetto a -3.8 ml/min per 1.73 m2 all'anno ( differenza 1.1 ml/min per 1.73 m2 all'anno; P=0.037 ); la pendenza totale a 2 anni (giorno 1-settimana 110 ) è stata di -2.9 ml/min per 1.73 m2 all'anno rispetto a -3.9 ml/min per 1.73 m2 all'anno ( differenza 1.0 ml/min per 1.73 m2 all'anno; P=0.058 ).
La significativa riduzione della proteinuria a 36 settimane con Sparsentan è stata mantenuta per tutto il periodo di studio; alla settimana 110, la proteinuria, determinata dalla variazione rispetto al basale del rapporto proteine / creatinina nelle urine, era inferiore del 40% nel gruppo Sparsentan rispetto al gruppo Irbesartan ( -42.8% con Sparsentan rispetto a -4.4% con Irbesartan; rapporto medio geometrico dei minimi quadrati 0.60 ).
L'endpoint composito di insufficienza renale è stato raggiunto da 18 pazienti su 202 ( 9% ) nel gruppo Sparsentan rispetto a 26 su 202 pazienti ( 13% ) nel gruppo Irbesartan ( rischio relativo, RR=0.7 ).
Gli eventi avversi emersi dal trattamento sono stati ben bilanciati tra Sparsentan e Irbesartan, senza nuovi segnali di sicurezza.
Nel corso di 110 settimane, il trattamento con Sparsentan rispetto a Irbesartan alla massima titolazione nei pazienti con nefropatia da IgA ha portato a riduzioni significative della proteinuria e alla preservazione della funzionalità renale. ( Xagena2023 )
Rovin BH et al, Lancet 2023; 402: 2077-2090
Nefro2023 Farma2023
