Anche se la valutazione della sicurezza cardiovascolare è richiesta dalle Agenzie regolatorie per lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, la valutazione della loro sicurezza renale è stata relativamente trascurata.
È stata eseguita una analisi aggregata di 13 studi randomizzati, in doppio cieco, di fase 2 o 3, controllati con placebo, dell’inibitore dipeptidil peptidasi 4 Linagliptin ( Trajenta ).
I partecipanti a questi studi clinici randomizzati soddisfacevano i criteri di inclusione / esclusione predefiniti, come non essere mai stati trattati farmacologicamente ( emoglobina A1c, 7.0-11.0%, 53-97 mmol/mol ) o essere in trattamento con terapia ipoglicemizzante ( emoglobina A1c, 6.5-10.5%, 48-91 mmol/mol ).
Su 5.466 individui consenzienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, 3.505 hanno ricevuto Linagliptin 5 mg/die e 1.961 hanno ricevuto il placebo.
L'endpoint primario di malattia renale era definito come prima occorrenza durante lo studio di 6 endpoint di sicurezza predefiniti: nuova insorgenza di moderato aumento di albuminuria ( rapporto albumina-creatinina [ ACR ] nelle urine superiore a 30 mg/g con valori basali inferiori o pari a 30 mg/g ), nuova insorgenza di gravi aumenti di albuminuria ( ACR superiore a 300 mg/g con valori basali inferiori a 300 mg/g ), riduzione della funzione renale ( aumento della creatinina sierica a valori maggiori o uguali a 250 micromol/l da un valore basale inferiore a 250 micromol/l ), dimezzamento della velocità di filtrazione glomerulare stimata ( perdita di eGFR basale superiore al 50% ), insufficienza renale acuta ( accertata da codici diagnostici ), o morte per qualsiasi causa.
L’albuminuria è stata valutata utilizzando ACR.
GFR è stato stimato utilizzando la equazione CKD-EPI ( Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration ).
L’esposizione cumulativa ( anni-persona ) è stata di 1.751 per Linagliptin e 1.055 per il placebo.
L'endpoint primario composito si è verificato in 448 ( 12.8% ) e 306 ( 15.6% ) partecipanti, rispettivamente, nei gruppi Linagliptin e placebo.
Il trattamento con Linagliptin ha significativamente ridotto il rischio di eventi renali del 16% rispetto al placebo ( hazard ratio, HR=0.84; P=0.02 ).
Le principali limitazioni dello studio erano rappresentate dal disegno retrospettivo e dal coinvolgimento di studi clinici a breve e medio termine.
In conclusione, Linagliptin non è stato associato a un aumentato rischio di malattia renale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Il potenziale di questo farmaco nel migliorare gli esiti di malattia renale merita ulteriori indagini. ( Xagena2015 )
Cooper ME et al, Am J Kidney Dis 2015; 66: 441-449
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