Nei pazienti con malattia renale cronica, gli inibitori SGLT2 ( co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 ) e gli antagonisti dei recettori dell’endotelina A ( ERA ) possono ridurre l’albuminuria e il declino della velocità di filtrazione glomerulare ( GFR ).
Sono state valutate l’efficacia e la sicurezza nel ridurre l’albuminuria dell’antagonista dei recettori dell’endotelina A Zibotentan combinato con l’inibitore SGLT2 Dapagliflozin ( Forxiga ).
ZENITH-CKD è stato uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, condotto in 170 centri in 18 Paesi.
Adulti di età compresa tra 18 e 90 anni con una velocità di filtrazione glomerulare stimata ( eGFR ) di 20 ml/min per 1.73 m2 o superiore e un rapporto albumina / creatinina urinarie ( UACR ) di 150-5.000 mg/g sono stati assegnati in modo casuale a 12 settimane di trattamento giornaliero con Zibotentan 1.5 mg più Dapagliflozin 10 mg, Zibotentan 0.25 mg più Dapagliflozin 10 mg o Dapagliflozin 10 mg più placebo, in aggiunta agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o a bloccanti del recettore dell'angiotensina se tollerati.
L'endpoint primario era una variazione rispetto al basale di UACR log-trasformato ( Zibotentan 1.5 mg più Dapagliflozin versus Dapagliflozin più placebo ) alla settimana 12.
La ritenzione di liquidi è stata un evento di particolare interesse, definito come un aumento del peso corporeo di almeno il 3% ( almeno il 2.5% deve provenire dall'acqua corporea totale ) dal basale o un aumento di almeno il 100% del peptide natriuretico di tipo B ( BNP ) e una concentrazione di BNP superiore a 200 pg/ml in assenza di fibrillazione atriale o BNP superiore a 400 pg/ml in presenza di fibrillazione atriale.
Nel periodo 2021-2023, è stata valutata l'idoneità di 1.492 partecipanti.
Per l'analisi principale, sono stati assegnati in modo casuale 449 partecipanti ( 30% ), 447 dei quali ( 99% ) ( età media 62.8 anni, 138 femmine, 31%, 309 maschi, 69%, 305 bianchi, 68%, eGFR medio 46.7 ml/min per 1.73 m2 e UACR mediano 565.5 mg/g ) hanno ricevuto il trattamento con Zibotentan 1.5 mg più Dapagliflozin ( n=179, 40% ), Zibotentan 0.25 mg più Dapagliflozin ( n=91, 20% ) oppure Dapagliflozin più placebo ( n=177, 40% ).
Zibotentan 1.5 mg più Dapagliflozin e Zibotentan 0.25 mg più Dapagliflozin hanno ridotto l'UACR rispetto a Dapagliflozin più placebo durante tutto il periodo di trattamento dello studio.
Alla settimana 12, la differenza nell'UACR rispetto a Dapagliflozin più placebo è stata -33.7% ( P minore di 0.0001 ) per Zibotentan 1.5 mg più Dapagliflozin e -27.0% ( P=0.0022 ) per Zibotentan 0.25 mg più Dapagliflozin.
Eventi di ritenzione di liquidi sono stati osservati in 33 su 179 partecipanti ( 18% ) nel gruppo Zibotentan 1.5 mg più Dapagliflozin, 8 su 91 ( 9% ) nel gruppo Zibotentan 0.25 mg più Dapagliflozin e 14 su 177 ( 8% ) nel gruppo Dapagliflozin più placebo.
Zibotentan combinato con Dapagliflozin ha ridotto l’albuminuria con un profilo di tollerabilità e sicurezza accettabile ed è un’opzione per ridurre la progressione della malattia renale cronica nei pazienti che già ricevono la terapia attualmente raccomandata. ( Xagena2023 )
Heerspink HJL et al, Lancet 2023; 402: 2004-2017
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